Ateneo - UPO

Definizione di chimica farmaceutica. Fase Farmaceutica Vie di somministrazione dei farmaci: via enterale, via parenterale, altre vie. Fase Farmacocinetica Assorbimento. Distribuzione. Eliminazione: Metabolismo. Escrezione. Fase Farmacodinamica Legami coinvolti nell’interazione con il sito d’azione. Ruolo della stereochimica nell’interazione al sito d’azione. I possibili target di un farmaco. I recettori come target del farmaco. Gli enzimi come target del farmaco. Miscellanea. Drug discovery Hit compound e lead compound. Individuare il hit e lead compound. Individuare molecole drug-like. Utilizzo del computer nel drug discovery. Drug design Ottimizzare l’interazione con il target. Ottimizzare l’accesso al target. Drug development Cenno a trial preclinici e clinici. Applicazione ad alcuni classi di farmaci. Farmaci biotecnologici. Esercitazioni.

Chimica Farmaceutica Graham L. Patrick Foye’s Principi di Chimica Farmaceutica Thomas L. Lemke, David A. Williams Medicinal Chemistry: The Modern Drug Discovery Process, E. Stevens Chimica Farmaceutica A. Gasco

L’obbiettivo del corso è quello di introdurre lo studente ai principi base della chimica farmaceutica.
Gli obbiettivi specifici del corso del suo complesso, classificati secondo i criteri di Dublino, sono i seguenti:
1. Conoscenze e capacità di comprensione. Al termine del corso lo studente conoscerà e comprenderà i concetti base della chimica farmaceutica, in particolare il percorso seguito dal farmaco nell'organismo, dalla fase farmaceutica alla fase farmacodinamica. Lo studente verrà inoltre istruito sulle strategie alla base del drug discovery, del drug design e del drug development, a partire dagli approcci classici fino alle tecniche più recenti quali le simulazioni computerizzate.
2. Capacità di applicare le conoscenze e la comprensione. Sia per i farmaci trattati specificamente che per composti analoghi, lo studente sarà in grado di applicare le conoscenze e la comprensione acquisite al riconoscimento delle strutture, alla discussione delle loro proprietà chimiche e chimico-fisiche, del loro meccanismo d’azione e delle relazioni tra la struttura e l’attività biologica, delle proprietà metaboliche e alla proposta di possibili vie di sintesi per la loro produzione.
3. Gestione delle conoscenze acquisite al fine dell'espressione di giudizi relativi a relazioni struttura-attività, metabolismo e tossicità correlata, produzione, interazioni tra farmaci. Inoltre, allo studente verranno forniti gli strumenti necessari per applicare queste capacità alla valutazione critica di testi ed articoli di chimica farmaceutica.
4. Abilità nella comunicazione, nel sapere illustrare, anche in modo originale, un argomento trattato a lezione, saper rispondere adeguatamente a domande, critiche, suggerimenti.
5. Capacità di apprendere e imparare a gestire in modo dinamico e il più possibile autonomo il proprio insieme di conoscenze sulla chimica dei farmaci.

La propedeuticità prevista da regolamento è Chimica Organica

Il corso consiste in lezioni frontali con il supporto di slide power point che vengono fornite agli studenti all’inizio del corso. Lo studente verrà introdotto all’uso base di programmi freeware di visualizzazione molecolare per poter manipolare e comprendere meglio le strutture chimiche affrontate a lezione. Durante le lezioni, verranno inoltre proposti esercizi pratici che permettono di preparare lo studente allo svolgimento dell'esame.

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L’esame consiste in una prova scritta di domande che si svolgeranno al computer (a risposta multipla). Queste mirano ad accertare sia la preparazione in merito ai contenuti del corso sia la capacità di applicare tali contenuti a molecole di farmaco, come il riconoscimento di gruppi funzionali, di centri acidi, basici, stereogenici, le possibili reazioni del metabolismo, le possibili interazioni intermolecolari, etc. Attraverso tali verifiche, verrà accertato che lo studente abbia raggiunto gli obbiettivi di conoscenza e comprensione dei contenuti, che sappia applicare i principi studiati in modo chiaro e corretto a molecole di farmaco e che abbia acquisito la capacità di applicare conoscenze e competenze acquisite a problemi specifici riguardanti aspetti chimico-farmaceutici sulle classi di farmaci trattati. Lo studente dovrà inoltre dimostrare di saper comprendere ed impostare coerentemente un approccio di drug discovery, drug design e drug development.

Definizione di chimica farmaceutica
Fase Farmaceutica
Vie di somministrazione dei farmaci: via enterale, via parenterale, altre vie.
Fase Farmacocinetica
Assorbimento. Meccanismi di assorbimento. Trasporto passivo. Coefficiente di ripartizione. Legge di Fick. Equazione di Henderson-Hasselbach. Trasporto per coppia ionica. Trasporto carrier-mediato. Trasporto vescicolare. Trasporto convettivo. L’assorbimento nella via di somministrazione orale: metabolismo di primo passaggio.
Distribuzione. Legame con le proteine plasmatiche. Fenomeni di accumulo. Barriera ematoencefalica. Placenta.
Eliminazione. Escrezione renale. Metabolismo di fase I e di fase II. Effetti del metabolismo. Soft e hard drugs.
Parametri farmacocinetici. Curva concentrazione plasmatica-tempo. Clearance. Tempo di emivita. Biodisponibilità. Volume apparente di distribuzione.
Fattori che influenzano la farmacocinetica.
Fase Farmacodinamica
Legami coinvolti nell’interazione con il sito d’azione. Legame covalente. Legame ionico. Interazione dipolo-dipolo e ione-dipolo. Legame a idrogeno. Legame alogeno. Trasferimento di carica. Interazioni di van der Waals. Interazioni idrofobiche. Interazioni pi greco-pi greco.
Ruolo della stereochimica nell’interazione al sito d’azione. Modello del contatto a tre punti. Regola di Pfeiffer. Eutomero, distomero, rapporto eudismico. Chiral switch. Metodi per l’ottenimento di farmaci enantiomericamente puri.
I possibili target di un farmaco. Farmaci strutturalmente specifici e aspecifici.
I recettori come target del farmaco: teorie recettoriali, come progettare agonisti, antagonisti, modulatori allosterici, agonisti inversi.
Gli enzimi come target del farmaco: inibitori che agiscono sul sito attivo, inibitori reversibili competitivi, non competitivi, irreversibili, analoghi dello stato di transizione, inibitori per suicidio.
Miscellanea: farmaci diretti alle proteine di trasporto, farmaci diretti alle proteine di struttura, farmaci che interferiscono con le interazioni proteina-proteina, farmaci diretti ai lipidi
Drug discovery
Hit compound e lead compound. Scegliere la malattia, il target, il test biologico. High-throughput screening, screening per NMR, virtual screening. Sintesi parallela e combinatoriale.
Individuare il lead compound: prodotti naturali, serendipity, modifiche del ligando naturale, farmaci me-too, SOSA approach, screening di librerie di composti, de novo drug design, fragment-based drug design.
Come individuare molecole drug-like. Regola di Lipinski e di Veber.
Utilizzo del computer nel drug discovery. Manipolazione delle strutture chimiche, analisi conformazionale e minimizzazione, parametrizzazione. Utilizzo delle banche dati chimiche e biologiche, concetto di similarità chimica e strutture x-ray. Ligand- e Structure-Based Drug Design. Virtual screening. De novo drug design. 3D-QSAR. Farmacoforo. Docking molecolare, applicazioni e limitazioni. Le proteine. L’importanza della risoluzione della struttura tridimensionale delle proteine. Esempi di purificazione proteica. Cristallografia a raggi X. Spettroscopia NMR. Co-cristallizzazione. Qualità dei dati sperimentali: risoluzione e B-factor. Il Protein Data Bank. Ricerca on-line nel PDB. La struttura di un .pdb. PyMol, funzioni principali del programma. Procedura base per visualizzare un .pdb all’interno del software PyMol.
Drug design
Ottimizzare l’interazione con il target: relazioni struttura-attività, isosteria e bioisosteria, bioisosteri classici e non classici, identificazione del farmacoforo, varie strategie di drug design (estensione della struttura, estensione/contrazione di catena, omologia, vinilogia, benzologia, espansione/contrazione d’anello, variazioni d’anello, fusione di anelli, semplificazione della struttura, irrigidimento della struttura, bloccanti conformazionali, twin drug e ibridi).
Ottimizzare l’accesso al target: migliorare le proprietà idrofobiche/idrofiliche, rendere il farmaco più o meno resistente alla degradazione chimica o enzimatica, prodrug, mutue prodrug.
Drug development
Cenno a trial preclinici e clinici.
Esempi di classi di farmaci. Farmaci biotecnologici.
Esercitazioni.

Lo studente al termine del corso avrà appreso i principi base della chimica farmaceutica, dagli aspetti farmacocinetici a quelli farmacodinamici. Sarà inoltre grado di applicare tali principi generali ad una molecola di farmaco della quale sarà in grado di valutare aspetti chimici, metabolici, di drug-likeness. Avrà inoltre appreso il ruolo della chimica farmaceutica nel percorso di drug discovery e di drug design e le strategie che possono essere messe in atto per migliorare le proprietà di una molecola in termini farmacocinetici e farmacodinamici.