Ateneo - UPO

Il corso si occuperà dei processi inerenti la scoperta, l’ottimizzazione e la validazione delle molecole con attività biologica. (lead discovery, lead optimization, QSAR, molecular modelling, ADMET).

G.L. Patrick Introduzione alla Chimica Farmaceutica (II Eds.) EDIses

E. Stevens Medicinal Chemistry: The modern drug discovery process, Ed Pearson

Gli obiettivi del corso di Chimica Farmaceutica e progettazione del farmaco I sono quelli di introdurre lo studente agli aspetti fondamentali riguardanti la chimica farmaceutica e nel contempo presentare, discutere e far comprendere le strategie generali per la progettazione dei farmaci. Presentare vari farmaci, cercando di razionalizzare la loro scoperta. Alla fine del corso lo studente avrà acquisito le necessarie conoscenze e abilità riguardo la progettazione dei farmaci, comprendendo le problematiche relative al loro sviluppo. Il tutto permetterà allo studente di leggere criticamente testi e articoli riguardanti la chimica farmaceutica.

Esame propedeutico Chimica organica 2

Il corso prevede lezioni frontali in aula con proiezione di diapositive. Alcune tematiche saranno inoltre approfondite con la visione di filmati in inglese e in italiano.
Nel caso di una nuova emergenza COVID19, le lezioni verranno svolte registrandole e caricandole su Youtube con link nel corso su DIR. A richiesta, verranno organizzati question time su Google meet.

Per ulteriori informazioni, si prega di consultare la pagina del corso su D.I.R. all'indirizzo http://www.dir.uniupo.it

La valutazione dell’apprendimento consiste in:
- parte Prof. Tron: una prova scritta a domande aperte. Le domande coprono tutti gli argomenti trattatati durante le lezioni di didattica frontale.
- parte Prof. Massarotti, esame orale.

Definizione di Chimica Farmaceutica, Farmacodinamica, Farmacocinetica. Il concetto di recettore. Teoria recettoriale di Langley e di Ehrlich. Definizione di farmacoforo. Teoria recettoriale di Fisher.
Agonisti, Agonisti parziali, antagonisti. Agonisti inversi.
Antagonismo reversibile, irreversibile, allosterico.
Misurare l’effetto di un farmaco. Metodi in vitro, ex vivo, in vivo. Studi di binding e grafico di Scatchard.
Curve dose-risposta per agonisti. Concetto di potenza,efficacia e affinità.
Teoria recettoriale di Clarke, Ariens e Stephenson. I recettori di riserva.
Curve dose-risposta per antagonisti competitivi, non-competititvi.
Teoria recettoriale dell’adattamento indotto. Teoria recettoriale del modello a due stadi.
Gli enzimi. Catalisi acido-basica e meccanismo nucleofilo. Inibitori reversibili, irreversibili, allosterici. Gruppi funzionali chimici utili per inibizione irreversibile. Inibitori dello stato di transizione (esempi). Inibitori per suicidio (esempi). Equazione di Michaelis-Menten. Equazione di Lineweaver-Burk. Inibitori competitivi, non-competitivi, competitivi, misti.
Come i farmaci interagiscono con i recettori. Termodinamica di interazione. Il contributo entalpico ed entropico. Legame ionico. Legame idrogeno. Legame idrogeno intramolecolare. Interazione dipolo-dipolo. Interazione dipolo-dipolo indotto. Legame covalente. Trasferimento di carica. Interazioni π-π e π-catione. Legame alogeno. Interazioni idrofobiche.
La chiralità nei farmaci. Tipi di chiralità. Definizioni. Ipotesi dell’attacco a tre punti di Easson e Steadmann. Influenza della chiraliità nelle varie fasi farmacocinetiche (esempi). La regola di Pfeiffer. Analisi eudismica. Uso della chiralità in chimica farmaceutica. Chiral switch. Inversione configurazionale enzimatica, il caso dell’ibuprofen. Quando usare un farmaco chirale. Quando usare un farmaco racemo. Il problema del talidomide.
Tecniche di Lead discovery. Me-too compounds. Screening cieco. Gruppi funzionali da evitare. Il problema della promiscuità. Il problema dei latent hits. Prodotti naturali. Amplificazione degli effetti secondari. Fragment-based ligand design.
Lead optimization. Pro-drug. Definizione. Pro-drug accidentali. Quando è richiesta una pro-drug. Pro-drug a due stadi, a tre stadi, mutual pro-drug e pro-drug polimeriche. Pro-drug per migliorare la stabilità (esempi). Pro-drug per prevenire il metabolismo del primo passaggio (esempio del bambuterolo). Pro-drug per aumentare la durata d’azione (esempi). Pro-drug per aumentare la solubilità (esempi). Pro-drug per migliorare le caratteristiche organolettiche (esempi). Pro-drug per migliorare l’assorbimento (esempi). Pro-drug per direzionare un farmaco (esempi). Pro-drug per direzionare il farmaco nel SNC (esempi). Pro-drug di alcoli, tioli e acidi. Pro-drug per ammidi, immidi e composti con gruppi NH. Definizione ed esempi di hard e soft drug.
Isosteria e bioisosteria. Il concetto di equilavante anellare di Hinsberg. Isosteri di Langmuoir. Isosteri di Grimm. Isosteri di Erlenmeyer. Concetto di bioisostero. Isosteri classici e non classici. Sostituzioni isosteriche monovalenti H-D, H-F, F-OH, NH2-OH, OH-SH. La sintesi letale. Sostituzioni isosteriche bivalenti, trivalenti e tetravalenti. Bioisosteri non-classici di anelli aromatici, esteri, ammidi, acidi carbossilici, fenoli, catecoli, carbonili. Isosteri invertiti. Isosteria carbonio-silicio. Le differenze tra silicio e carbonio. Isosteria C-B e C-Se.
Approcci disgiuntivi. Semplificazioni molecolari e semplificazioni sui centri chirali. Approcci congiuntivi. Omologazione. Andamento delle curve della risposta biologica nelle serie omologhe e loro interpretazione. Introduzione di cicli (vedi parte su analoghi rigidi). Omologazione arilica. Introduzione di anelli policiclici. Benzo-cracking ovvero la dissociazione degli anelli. Ristrutturazione dei sistemi ciclici.

Introduzione di nuovi gruppi funzionali. Tattiche. Modificare la distribuzione. Aumentare la stabilità metabolica. Sintesi di inibitori irreversibili. Funzionalizzazione degli anelli aromatici. Riposizionamento dei gruppi funzionali. Razionale. Tattiche.
Vinilogia. Introduzione, esempi e razionale del metodo. Azaviniloghi. Benzoviniloghi. Limiti.
Raddoppiamento molecolare (twin-drugs). Razionale ed esempi. La simmetria come base nella progettazione degli inibitori delle proteasi del virus HIV.
Ibridazione molecolare. Idea, limitazioni. Il concetto di ibrido bilanciato. Esempi. Ibridi dall’unione di gruppi farmacoforici di origine naturale. Gli pseudoibridi.
Gli analoghi rigidi. Idea, Vantaggi. Individuare la conformazione attiva. Il caso dell’acetilcolina, il caso della dopammina. Stabilizzare una conformazione ad alta energia. Migliorare la selettività. Aumentare la potenza (l’effetto entropico negativo). Stabilizzazione metabolica. Sintesi di agonisti parziali. Individuare sottoclassi recettoriali. Esempi. Svantaggi. Tattiche. Bloccare un legame con anelli; introdurre gruppi funzionali rigidi; bloccanti sterici, formazione di legame H intramolecolare, utilizzare interazioni di legame, il concetto del locking group, il collasso idrofobico. “Template” resistenti al collasso idrofobico. Ciclopropilic strain. Ma se gli analoghi rigidi sono così importanti, perchè la natura continua a sintetizzare composti a catena aperta ? Il concetto di interazione allilica ed interazioni sin-pentano.

QSAR (QUANTITATIVE STRUCTURE ACTIVITY RELATIONSHIP)

ADMET.
COMBINATORIAL CHEMISTRY

MOLECULAR MODELLING
Utilizzo del computer nel drug discovery. Manipolazione delle strutture chimiche, analisi conformazionale e minimizzazione, parametrizzazione. Utilizzo delle banche dati chimiche e biologiche, concetto di similarità chimica e strutture x-ray. Ligand- e Structure-Based Drug Design. Virtual screening. De novo drug design. 3D-QSAR. Farmacoforo. Docking molecolare, applicazioni e limitazioni. Le proteine. L’importanza della risoluzione della struttura tridimensionale delle proteine. Esempi di purificazione proteica. Cristallografia a raggi X. Spettroscopia NMR. Co-cristallizzazione. Qualità dei dati sperimentali: risoluzione e B-factor. Il Protein Data Bank. Ricerca on-line nel PDB. La struttura di un .pdb. PyMol, funzioni principali del programma. Procedura base per visualizzare un .pdb all’interno del software PyMol.

Lo studente al termine del corso avrà appreso gli aspetti fondamentali riguardanti la chimica farmaceutica e nel contempo sarà in grado di presentare, discutere e far comprendere le strategie generali per la progettazione dei farmaci.