Ateneo - UPO

Modulo A
Definizione di chimica farmaceutica.
Fase Farmaceutica
Vie di somministrazione dei farmaci: via enterale, via parenterale, altre vie.
Fase Farmacocinetica
Assorbimento.
Distribuzione.
Eliminazione: Metabolismo. Escrezione.
Fase Farmacodinamica
Legami coinvolti nell’interazione con il sito d’azione.
Ruolo della stereochimica nell’interazione al sito d’azione.
I possibili target di un farmaco. I recettori come target del farmaco. Gli enzimi come target del farmaco. Miscellanea.
Drug discovery
Hit compound e lead compound. Individuare il hit e lead compound. Individuare molecole drug-like.
Drug optimization
Ottimizzare l’interazione con il target. Ottimizzare l’accesso al target.
Drug development
Cenno a trial preclinici e clinici.
Esercitazioni.
Modulo B
Farmaci
1) Antiprotozoari;
2) Antibatterici;
3) Antivirali;
4) Antitumorali;
5) Antimicotici.

A. Gasco, F. Gualtieri, C. Melchiorre Chimica Farmaceutica Casa Editrice Ambrosiana;
W. Foye, Principi di Chimica Farmaceutica, Piccin;
G.L. Patrick Introduzione alla Chimica Farmaceutica EdiSES;
E. Stevens, Medicinal Chemistry: The Modern Drug Discovery Process, Pearson.

L’obbiettivo del modulo A è quello di introdurre lo studente ai principi base della chimica farmaceutica, mentre il modulo B ha lo scopo di illustrare allo studente i principali farmaci utilizzati in chemioterapia e si integra con il successivo corso di Chimica Farmaceutica 2 per la trattazione delle principali classi di farmaci.
Gli obbiettivi specifici del corso del suo complesso, classificati secondo i criteri di Dublino, sono i seguenti:
1. Conoscenze e capacità di comprensione. Al termine del corso lo studente conoscerà e comprenderà i concetti base della chimica farmaceutica, in particolare il percorso seguito dal farmaco nell'organismo, dalla fase farmaceutica alla fase farmacodinamica. Lo studente verrà inoltre istruito sulle strategie alla base del drug discovery, del drug design e del drug development. Lo studente conoscerà e comprenderà i principali farmaci utilizzati in chemioterapia.
2. Capacità di applicare le conoscenze e la comprensione. Sia per i farmaci trattati specificamente che per composti analoghi, lo studente sarà in grado di applicare le conoscenze e la comprensione acquisite al riconoscimento delle strutture, alla discussione delle loro proprietà chimiche e chimico-fisiche, del loro meccanismo d’azione e delle relazioni tra la struttura e l’attività biologica, delle proprietà metaboliche e alla proposta di possibili vie di sintesi per la loro produzione.
3. Gestione delle conoscenze acquisite al fine dell'espressione di giudizi relativi a relazioni struttura-attività, metabolismo e tossicità correlata, produzione, interazioni tra farmaci. Inoltre, allo studente verranno forniti gli strumenti necessari per applicare queste capacità alla valutazione critica di testi ed articoli di chimica farmaceutica.
4. Abilità nella comunicazione, nel sapere illustrare, anche in modo originale, un argomento trattato a lezione, saper rispondere adeguatamente a domande, critiche, suggerimenti.
5. Capacità di apprendere e imparare a gestire in modo dinamico e il più possibile autonomo il proprio insieme di conoscenze sulla chimica dei farmaci.

La propedeuticità prevista da regolamento è Chimica Organica II.
E’ consigliata allo studente una buona conoscenza di microbiologia, biologia generale, biochimica, farmacologia generale, fisiologia umana.

Il corso consiste in lezioni frontali con il supporto di slide che vengono fornite agli studenti all'inizio del corso. Si presenteranno gli argomenti sia generali che specifici del corso, fornendo le nozioni essenziali per la comprensione dell'argomento trattato e, anche cercando di aprire discussioni con gli studenti, illustrando come raggiungere competenze, trasferibili da una classe all'altra di farmaci, sulla previsione delle proprietà chimiche e chimico-fisiche dei farmaci partendo dalla loro struttura, sull'individuazione degli elementi strutturali fondamentali per il meccanismo d'azione dei farmaci, sulla presenza di gruppi allertanti che possono portare a fenomeni di tossicità. Al termine di ciascun modulo verranno anche svolti esercizi alla lavagna in preparazione allo svolgimento dell'esame.

Modulo A
L’esame consiste in una prova scritta di 15 domande. 10 domande sono a carattere teorico e coprono il programma affrontato da un punto di vista nozionistico. 5 domande vertono invece su una molecola di farmaco di cui viene fornita dal docente la struttura chimica e riguardo alla quale occorre sapere identificare centri acidi, basici, stereogenici, interazioni intermolecolari, possibili reazioni metaboliche, rispetto o meno della regola di Lipinski, etc.
Per raggiungere la sufficienza lo studente dovrà rispondere in maniera corretta ad almeno 9 domande sulle 15 proposte.
Modulo B
L'esame consiste in una prova scritta di: 1) due domande da 10 punti ciascuna in cui viene proposta la struttura di un farmaco e vengono poste 10 brevi domande (1 punto l'una); 2) una domanda da 10 punti in cui vengono proposte due strutture e occorre indicare di che farmaco si tratta, il meccanismo d'azione e l'indicazione terapeutica; 3) una domanda da 2 punti in cui viene dato l'INN e occorre indicare la struttura chimica.
Il compito è considerato sufficiente quando viene raggiunto un punteggio totale di 18/30.
Queste domande mirano ad accertare sia la preparazione in merito ai contenuti del corso sia la capacità di applicare tali contenuti ai farmaci chemioterapici, prevedendo il riconoscimento della struttura di un farmaco chemioterapico, il riconoscimento in tale struttura di gruppi funzionali, di centri acidi, basici, stereogenici, le reazioni del metabolismo, le vie di sintesi per la preparazione, etc.
Attraverso tali verifiche, verrà accertato che lo studente abbia raggiunto gli obbiettivi di conoscenza e comprensione dei contenuti, la capacità di esporli in modo chiaro e corretto, la capacità di applicare conoscenze e competenze acquisite a problemi specifici riguardanti aspetti chimico-farmaceutici sulle classi di farmaci trattati.

Modulo A
Definizione di chimica farmaceutica
Fase Farmaceutica
Vie di somministrazione dei farmaci: via enterale, via parenterale, altre vie.
Fase Farmacocinetica
Assorbimento. Meccanismi di assorbimento. Trasporto passivo. Coefficiente di ripartizione. Legge di Fick. Equazione di Henderson-Hasselbach. Trasporto per coppia ionica. Trasporto carrier-mediato. Trasporto vescicolare. Trasporto convettivo. L’assorbimento nella via di somministrazione orale: metabolismo di primo passaggio.
Distribuzione. Legame con le proteine plasmatiche. Fenomeni di accumulo. Barriera ematoencefalica. Placenta.
Eliminazione. Escrezione renale. Metabolismo di fase I e di fase II. Effetti del metabolismo. Soft e hard drugs.
Parametri farmacocinetici. Curva concentrazione plasmatica-tempo. Clearance. Tempo di emivita. Biodisponibilità. Volume apparente di distribuzione.
Fattori che influenzano la farmacocinetica.
Fase Farmacodinamica
Legami coinvolti nell’interazione con il sito d’azione. Legame covalente. Legame ionico. Interazione dipolo-dipolo e ione-dipolo. Legame a idrogeno. Legame alogeno. Trasferimento di carica. Interazioni di van der Waals. Interazioni idrofobiche. Interazioni pi greco-pi greco.
Ruolo della stereochimica nell’interazione al sito d’azione. Modello del contatto a tre punti. Regola di Pfeiffer. Eutomero, distomero, rapporto eudismico. Chiral switch. Metodi per l’ottenimento di farmaci enantiomericamente puri.
I possibili target di un farmaco. Farmaci strutturalmente specifici e aspecifici.
I recettori come target del farmaco: teorie recettoriali, come progettare agonisti, antagonisti, modulatori allosterici, agonisti inversi.
Gli enzimi come target del farmaco: inibitori che agiscono sul sito attivo, inibitori reversibili competitivi, non competitivi, irreversibili, analoghi dello stato di transizione, inibitori per suicidio.
Miscellanea: farmaci diretti alle proteine di trasporto, farmaci diretti alle proteine di struttura, farmaci che interferiscono con le interazioni proteina-proteina, farmaci diretti ai lipidi
Drug discovery
Hit compound e lead compound. Scegliere la malattia, il target, il test biologico. High-throughput screening, screening per NMR, virtual screening. Sintesi parallela e combinatoriale.
Individuare il lead compound: prodotti naturali, serendipity, modifiche del ligando naturale, farmaci me-too, SOSA approach, screening di librerie di composti, de novo drug design, fragment-based drug design.
Come individuare molecole drug-like. Regola di Lipinski e di Veber.
Drug optimization
Ottimizzare l’interazione con il target: relazioni struttura-attività, isosteria e bioisosteria, bioisosteri classici e non classici, identificazione del farmacoforo, varie strategie di drug design (estensione della struttura, estensione/contrazione di catena, omologia, vinilogia, benzologia, espansione/contrazione d’anello, variazioni d’anello, fusione di anelli, semplificazione della struttura, irrigidimento della struttura, bloccanti conformazionali, twin drug e ibridi).
Ottimizzare l’accesso al target: migliorare le proprietà idrofobiche/idrofiliche, rendere il farmaco più o meno resistente alla degradazione chimica o enzimatica, prodrug, mutue prodrug.
Drug development
Cenno a trial preclinici e clinici.
Esercitazioni alla lavagna con esempi di molecole di farmaco (riconoscimento gruppi funzionali, centri acidi, basici, stereogenici, possibili interazioni intermolecolari, possibili reazioni metaboliche, etc.)
Modulo B
Richiamo di alcuni concetti di parassitologia, vari tipi di tossicità, principi di tossicità selettiva, resistenza, sinergismo.
Antiprotozoari: antimalarici, e cenni ad altri farmaci
Antibatterici: antitubercolari; antileprotici; sulfamidici; nitroderivati; chinoloni, ossazolidinoni, β-lattamine; tetracicline; aminoglicosidi; macrolidi; farmaci vari.
Antivirali: generalità, principali farmaci usati, farmaci anti-AIDS, anti-epatite C.
Antitumorali: generalità, farmaci che agiscono sugli acidi nucleici, agenti alchilanti, antimetaboliti, inibitori di chinasi, cenno ad anticorpi monoclonali e ADC.
Antimicotici: generalità, principali farmaci usati.
Esercitazioni.

Lo studente al termine del modulo A avrà appreso i principi base della chimica farmaceutica, dagli aspetti farmacocinetici a quelli farmacodinamici, aspetti che verranno declinati nel successivo modulo B e nel corso di Chimica Farmaceutica 2 quando verranno trattate le varie classi di farmaci. Sarà inoltre grado di applicare tali principi generali ad una molecola di farmaco della quale sarà in grado di valutare aspetti chimici, metabolici, di drug-likeness. Avrà inoltre appreso il ruolo della chimica farmaceutica nel percorso di drug discovery e di drug design e le strategie che possono essere messe in atto per migliorare le proprietà di una molecola in termini farmacocinetici e farmacodinamici.