Ateneo - UPO

Il corso è dedicato alla progettazione degli studi clinici e alle principali scelte metodologiche che portano dalla domanda di ricerca alla definizione del protocollo.
Saranno discussi la scelta della popolazione in studio, dell’intervento e del comparatore, la definizione degli endpoint, la randomizzazione, la numerosità campionaria e le principali strategie di analisi. Saranno inoltre affrontati gli studi di superiorità e non inferiorità, le popolazioni di analisi, i dati mancanti e i problemi legati alla presenza di endpoint o confronti multipli.
Una parte del corso sarà dedicata ai trial di fase precoce, agli studi basati su biomarcatori e ai principali disegni innovativi e adattativi. Saranno infine presentati alcuni esempi di utilizzo di real-world data e tecnologie digitali nella ricerca clinica.

Friedman L.M., Furberg C.D., DeMets D.L., Reboussin D.M., Granger C.B. Fundamentals of Clinical Trials. Springer.
Piantadosi S. Clinical Trials: A Methodologic Perspective. Wiley.
Durante il corso saranno utilizzati anche articoli scientifici, esempi di protocolli e documenti metodologici. Quando necessario saranno utilizzate linee guida e standard internazionali, tra cui documenti ICH e CONSORT.

Il corso ha l’obiettivo di fornire gli strumenti necessari per impostare e valutare criticamente il disegno di uno studio clinico. Al termine del corso gli studenti dovranno essere in grado di partire da una domanda di
ricerca e definire gli elementi principali di uno studio: popolazione, intervento, comparatore, endpoint, randomizzazione, numerosità campionaria e popolazioni di analisi.
Saranno inoltre approfonditi alcuni aspetti metodologici relativi agli studi di non inferiorità, ai trial basati su biomarcatori e ai disegni adattativi e innovativi, con attenzione alle implicazioni delle diverse scelte sulla validità e sull’interpretazione dei risultati.

Sono richieste conoscenze di base sugli studi clinici, sulle principali fasi dello sviluppo clinico e sui trial clinici randomizzati.
Sono inoltre utili conoscenze di base di biostatistica, in particolare relative a test di ipotesi, intervalli di confidenza e misure di effetto.

Le lezioni alterneranno una parte teorica alla discussione di esempi tratti da studi clinici pubblicati e da protocolli.
Gli studenti saranno coinvolti nella valutazione delle diverse scelte di disegno e nell’identificazione dei principali problemi metodologici. Saranno proposti esercizi su endpoint, randomizzazione, numerosità campionaria e non inferiorità, oltre ad attività dedicate alla lettura e alla costruzione di semplici sinossi di studio.

Le presentazioni, gli articoli scientifici, i protocolli utilizzati durante le lezioni e altro materiale di supporto saranno disponibili sulla piattaforma didattica del corso (DIR).
Potrà essere richiesta la lettura di alcuni articoli o documenti prima delle lezioni dedicate alla loro discussione.

L’esame valuterà sia la conoscenza dei principali aspetti metodologici sia la capacità di applicarli alla progettazione di uno studio clinico.
La prova potrà comprendere domande a risposta chiusa e aperta, brevi esercizi e l’interpretazione di parti di protocolli o di studi pubblicati.
Sarà valutata in particolare la capacità di scegliere un disegno appropriato, definire popolazione, comparatore ed endpoint, impostare la randomizzazione e comprendere gli elementi che influenzano la numerosità campionaria. Lo studente dovrà inoltre saper distinguere tra studi di superiorità, non inferiorità ed equivalenza, riconoscere le principali popolazioni di analisi e individuare possibili criticità o fonti di bias.
Potrà essere proposto anche un breve esercizio di progettazione o valutazione di una sinossi di studio a partire da un problema clinico o traslazionale.

1. Dalla domanda di ricerca al disegno dello studio
Definizione della domanda di ricerca, degli obiettivi e delle ipotesi. PICO. Studi esplorativi e confermativi. Efficacy ed effectiveness. Validità interna ed esterna. Scelta del disegno di studio in relazione alla domanda di ricerca.

2. Popolazione, intervento, comparatore ed endpoint
Popolazione target e popolazione in studio. Criteri di inclusione ed esclusione. Scelta dell’intervento e del gruppo di confronto. Placebo, standard of care e comparatore attivo. Endpoint primari, secondari ed esplorativi. Endpoint clinici, surrogati e compositi. Patient-reported outcomes.

3. Randomizzazione, mascheramento e gruppi di controllo
Finalità della randomizzazione. Randomizzazione semplice, a blocchi e stratificata. Allocation concealment. Studi in cieco e open-label. Scelta del gruppo di controllo.

4. Numerosità campionaria
Principali elementi che determinano la numerosità campionaria: endpoint primario, dimensione dell’effetto, variabilità, frequenza dell’evento, errore di I tipo, potenza e dropout. Differenza tra significatività statistica ed effetto clinicamente rilevante. Valutazione delle assunzioni alla base del calcolo della numerosità.

5. Superiorità, non inferiorità ed equivalenza
Differenze tra studi di superiorità, non inferiorità ed equivalenza. Margine di non inferiorità e sua interpretazione. Uso degli intervalli di confidenza. Scelta del comparatore. Ruolo delle analisi intention-to-treat e per-protocol.

6. Popolazioni di analisi, dati mancanti e molteplicità
Intention-to-treat, modified intention-to-treat, per-protocol e safety population. Deviazioni dal protocollo, perdite al follow-up e dati mancanti. Endpoint multipli e confronti multipli. Analisi per sottogruppi. Analisi prespecificate e post-hoc. Cenni al Statistical Analysis Plan.

7. Studi di fase precoce e biomarcatori
Principi degli studi di fase precoce. Dose escalation, dose-limiting toxicity, dose expansion e proof-of-concept. Biomarcatori prognostici e predittivi. Enrichment e stratificazione. Introduzione a basket e umbrella trials.

8. Disegni innovativi e adattativi
Analisi ad interim e stopping rules. Principi dei disegni adattativi e group-sequential. Modifica della numerosità campionaria. Seamless designs. Master protocols e platform trials. Principali vantaggi e limiti metodologici.

9. Real-world data e tecnologie digitali
Pragmatic trials e registry-based trials. Real-world data e real-world evidence. Utilizzo di controlli esterni o storici. Confondimento, selection bias e qualità dei dati. Cenni a digital endpoints, remote monitoring e decentralized trials.

10. Dal disegno dello studio al protocollo
Costruzione di una semplice sinossi di studio. Definizione di obiettivi, popolazione, intervento, comparatore, endpoint, randomizzazione, numerosità e popolazioni di analisi. Valutazione complessiva del disegno in termini di validità, rilevanza clinica e fattibilità.

Al termine del corso lo studente sarà in grado di impostare un disegno di studio a partire da una domanda di ricerca clinica o traslazionale e di motivarne le principali scelte metodologiche.
Sarà in grado di definire popolazione, intervento, comparatore ed endpoint, comprendere i principi della randomizzazione e della determinazione della numerosità campionaria e distinguere tra studi di superiorità, non inferiorità ed equivalenza.
Lo studente acquisirà inoltre gli strumenti per valutare criticamente popolazioni di analisi, dati mancanti, molteplicità e principali fonti di bias e per comprendere le caratteristiche essenziali dei trial di fase precoce, basati su biomarcatori e adattativi.
Sarà infine in grado di leggere e valutare criticamente una semplice sinossi o un protocollo di studio.