Analisi del SSN: forme di finanziamento, organizzazione interna, strumenti di governo, obiettivi di equità e sostenibilità finanziaria. Modelli sanitari comparati

Definizioni, quadro normativo relativo a etichettatura, alimenti arricchiti, indicazioni (claims) nutrizionali e salutistici, novel foods e integratori alimentari. Alimenti tra nutrizione e benessere: considerazioni sui macronutrienti. Sostanze bioattive ed approfondimento sui polifenoli: dieta, biodisponibilità ed effetto del processamento tecnologico. Composti bioattivi negli alimenti: - Cereali: cereali integrali e pigmentati (frumento e riso pigmentato), gamma-orizanolo nel riso, beta-glucani nell’orzo, altri bioattivi da cereali (lignani, alchilresorcinoli, .), impatto della decorticazione sulle sostanze bioattive dei cereali, applicazioni pratiche e discussione di casi-studio. - Alimenti nervini: sostanze bioattive negli alimenti nervini, polifenoli nel cacao (bioattività, modificazioni durante la lavorazione del cacao). - Alimenti lipidici: caratteristiche nutrizionali e proprietà salutistiche degli acidi grassi, steroli vegetali, caso studio: olio di canapa - Vegetali ad alto contenuto proteico (leguminose): proteine della soia (bioattività, proprietà tecnologiche e prodotti derivati), proteine di pisello (bioattività, proprietà tecnologiche e prodotti derivati), caso-studio: surrogati della carne; peptidi bioattivi, - Peptidi e molecole azotate di origine animale: peptidi ad attività oppioide, peptidi con azione ipotensiva, creatina, carnitina, taurina. Alghe: caratteristiche generali e peptidi bioattivi.

1) le diverse figure dell'industria farmaceutica; ricerca e sviluppo, direzione medica, regolatorio, marketing, divisione vendite, market access 2) i modelli preclinici in vivo and in vitro impiegati nel processo di drug discovery. 3) i trial clinici 4) esempi di sviluppo di farmaci licenziati dalle agenzie regolatorie nell'anno corrente tratti dal sito www.ema.europa.eu; 5) la proprietà intellettuale e i brevetti; 6) il fund-raising; 7) presentazioni efficaci (pitch); 8) selezione di hit and lead candidates; 9) le small chemical entities, i farmaci biotecnologici, le terapie avanzate; 10) il mercato farmaceutico, l'unmet clinical need e la willingness to pay

Farmaci inotropi positivi, antianginosi, antiaritmici, diuretici, ACE inibitori, modulatori dei canali del calcio, agenti simpaticolitici centrali e periferici, vasodilatatori, inibitori della biosintesi del colesterolo e antilipoproteinemici; progettazione e sintesi di agenti del sistema cardiovascolare, la ricerca di nuovi agenti del sistema cardiovascolare Agenti che interferiscono col sistema ormonale (corticosteroidi, glucocorticoidi, ormoni sessuali maschili e femminili). Nomenclatura, struttura, meccanismi d’azione, biosintesi e metabolismo. Farmaci che agiscono sui recettori degli steroidi SAR. Antagonisti degli steroidi, meccanismo d’azione, progettazione e sintesi. Farmaci antinfiammatori non steroidei, antistaminici e farmaci antiallergici. Progettazione e sintesi di FANS e di antistaminici H1, la ricerca di nuovi FANS e antistaminici H1. Ligandi dei recettori H1, H2, H3 e H4 dell’istamina. Agenti antisecretori. Antistaminici H2, inibitori della pompa protonica. Progettazione e sintesi di H2 antagonisti e di inibitori della pompa protonica. Modulo B Farmaci antibatterici. I giganti del passato: Leeuwenhoek, Spallanzani, Pasteur, Lister, Kock. La cellula batterica. Gram + e Gram -. La parete batterica. Proflavina. Sulfamidici. Il problema della resistenza. Sulfoni. Farmaci antilebbra. Inibitori della diidrofolato reduttasi. Penicilline. Cefalosporine. Carbapenemi. Monobattami. Inibitori delle beta-lattamasi. Altri antibiotici che agiscono contro la parate batterica. Antibatterici che agiscono sulla membrana cellulare. Antibatterici che bloccano la sintesi proteica. Antibatterici che agiscono sulla replicazione degli acidi nucleici. Tubercolosi. Farmaci antiprotozoari. Farmaci antimalarici. Farmaci antimicotici. Inibitori biosintesi parete fungina. Distruttori membrana cellulare fungina. Inibitori sintesi ergosterolo. Inibitori tubulina. Inibitori della sintesi del DNA fungino. Farmaci antielmintici. Farmaci antitumorali. Il tumore. Dati e statistiche. Le caratteristiche del cancro. Fattori che favoriscono il cancro. Fattori interni ed esterni. Oncogeni e protoncogeni. Antimetaboliti. Inibitori diidrofolato reduttasi. Inibitori timidilato sintetasi. Inibitori ribonucleotide reduttasi. Inibitori adenosina deaminasi. Inibitori DNA polimerasi. Antimetaboliti purinici. Mostarde azotate. Aziridine. Nitrosouree. Cis-platino. Altri agenti alchilanti. Agenti intercalanti. Antracicline. Fenossazine. Inibitori topoisomerasi. Agenti che rompono il DNA. Antitubulinici. Terapia ormonale. Antiestrogeni. Inibitori dell’aromatasi. Inibitori 5-alfa reduttasi. Inibitori chinasici. Inibitori HSP90. Inibitori metalloproteasi. Inibitori del proteasoma. Inibitori istone deacetilasi. Farmaci antivirali. Struttura generale dei virus. Ciclo vitale dei virus. Farmaci contro i virus a DNA. Bloccanti sintesi del DNA virale. Farmaci usati contro i virus a RNA. Virus HIV. Ciclo replicatico del virus HIV. Inibitori della trascrittasi inversa. Inibitori proteasi virali. Inibitori della proteina CCR5. Inibitori dell’integrasi virale. Farmaci usati contro il virus dell’influenza. Farmaci che interferiscono con la penetrazione del virus. Inibitori della neuroaminidasi. Farmaci contro il virus del raffeddore. Farmaci contro l’epatite.

1.Reazioni mediate da metalli di transizione. 1. Regola dei 18 elettroni, classificazione dei leganti e natura del legame coordinativo 2. Reazioni mediate da metalli di transizione. Meccanismi generali 3. Idroformilazione e metatesi 4. Reazioni di coupling e reazioni di Heck 5. Esercizi di applicazione e soluzione di problemi 6. Esercizi di applicazione e soluzione di problemi 7. Esercizi di applicazione e soluzione di problemi 8. Esercizi di applicazione e soluzione di problemi 2.Reazioni pericicliche 1.Introduzione generale e regole di selezione 2. Reazioni di cicloaddizione e relazioni struttura-reattività di sintesi dienica 3. Cicloaddizioni 1,3-dipolari 4. Reazioni elettrocicliche 5. Reazioni sigmatropiche 6. Applicazioni a sintesi industriali (vitamina D, citrale) 7. Esercizi di applicazione e soluzione di problemi 8. Esercizi di applicazione e soluzione di problemi 3.Carboidrati 1.Rappresentazione e formazione di semiacetali 2.Effetto anomerico e iperconiugazione 3. Reazioni di protezione 4. Reazioni di glicosidazione 5. Reazioni di ossido-riduzione 6. Applicazioni a sintesi industriali (sintesi Reichstein di acido ascorbico) 7. Sintesi di olionucleotidi in fase solida 8. Esercizi e applicazioni 4.Amminoacidi e peptidi 1. Proprietà acido-base degli amminoacidi proteinogenici e loro sintesi generali 2. Sintesi asimmetriche di amminoacidi 3. Sintesi peptidica in soluzione 4. Sintesi peptidica allo stato solido e cenni di chimica dei polimeri 5. Reazioni di polimerizzazione 6. Applicazioni a sintesi industriali (Sintesi Monsanto della L-DOPA) 7. Esercizi e applicazioni 8. Esercizi e applicazioni 5. Metaboliti secondari 1. Isoprenoidi e carbocationi non classici 2. Applicazioni a sintesi industriali (carotenoids) 3. Applicazioni a sintesi industriali (sintesi di steroidi) 4. Alcaloidi 5. Reazioni multicomponente (Mannich, Ugi, Passerini) 6. Utilizzo di alcaloidi in sintesi organica. Diidrossilazione asimmetrica 7. Chinoni 8. Esercizi e applicazioni 6a. Effetti stereoelettronici 1. Introduzione generale 2. Applicazione a effetti conformazionali 3. Applicazione a effetti configurazionali 4. Applicazione a reattività 6b. Fotochimica organica 1. Aspetti generali 2. Utilizzo sintetico 3. Fotocicloaddizioni e loro rilevanza biologica 4. Esercizi e applicazioni 7. Meccanismi biologici 1. Reazione benzoinica e vitamina B1 2. Vitamina K 3. Reazioni di trasferimento elettronico 4. Reazioni diotopiche e vitamina B12 5. Reazioni redox e semi-legami 6. Esercizi e applicazioni 7. Esercizi e applicazioni 8. Esercizi e applicazioni 8.gruppi protettori dei principali gruppi funzionali Il significato della sintesi organica. Sicurezza in un laboratorio chimico. Regole di sicurezza. Simboli. Frasi R e S, H e P. Contatto con sostanze chimiche per ingestione, inalazione, assorbimento cutaneo. Come comportarsi in caso di avvelenamento. Sostanze tossiche, cancerogene, infiammabili, esplosive. Come smaltire i reagenti chimici. Rischi fisici. Apparecchiature. Vetreria e dotazione non in vetro. Il solvente. Influenza del solvente nelle reazioni. Purificazione ed essiccamento dei solventi. I reagenti. Purificazione. Misura. Lavorare in ambiente anidro. Tecniche varie. Scaldare e raffreddare le reazioni. Reazioni in presenza di gas. Spostare l’equilibrio di reazione. Idrogenazione catalitica. Reazioni con ammoniaca liquida. Monitorare una reazione. Thin layer cromatography (TLC). Lavorare le reazioni. Il quenching. L’estrazione. Esempi di flussi di purificazione. Pre-anidrificazione e anidrificazione. Filtrazione. Evaporazione del solvente. Purificazione del prodotto. Colonna cromatografica. Distillazione semplice, frazionata, sottovuoto, in corrente di vapore. Cristallizzazione. Sublimazione. Caratterizzazione del prodotto. Il quaderno di laboratorio. Esempi di procedure: come fare i calcoli e scegliere la corretta apparecchiatura La ricerca delle informazioni. Fonti primarie e secondarie. Tecniche di sintesi non convenzionali. Green chemistry. Catalisi per trasferimento di fase. Microonde. Biocatalisi. Flow chemistry. Elettrochimica. Fotochimica. La sintesi nell’industria. Caratteristiche di una via sintetica industriale. Lo sviluppo di processo: la sintesi in laboratorio, lo scale up, l’impianto pilota, la produzione. Esecuzione della reazione, work up e purificazione nell’industria.

1.Reazioni mediate da metalli di transizione. 1. Regola dei 18 elettroni, classificazione dei leganti e natura del legame coordinativo 2. Reazioni mediate da metalli di transizione. Meccanismi generali 3. Idroformilazione e metatesi 4. Reazioni di coupling e reazioni di Heck 5. Esercizi di applicazione e soluzione di problemi 6. Esercizi di applicazione e soluzione di problemi 7. Esercizi di applicazione e soluzione di problemi 8. Esercizi di applicazione e soluzione di problemi 2.Reazioni pericicliche 1.Introduzione generale e regole di selezione 2. Reazioni di cicloaddizione e relazioni struttura-reattività di sintesi dienica 3. Cicloaddizioni 1,3-dipolari 4. Reazioni elettrocicliche 5. Reazioni sigmatropiche 6. Applicazioni a sintesi industriali (vitamina D, citrale) 7. Esercizi di applicazione e soluzione di problemi 8. Esercizi di applicazione e soluzione di problemi 3.Carboidrati 1.Rappresentazione e formazione di semiacetali 2.Effetto anomerico e iperconiugazione 3. Reazioni di protezione 4. Reazioni di glicosidazione 5. Reazioni di ossido-riduzione 6. Applicazioni a sintesi industriali (sintesi Reichstein di acido ascorbico) 7. Sintesi di olionucleotidi in fase solida 8. Esercizi e applicazioni 4.Amminoacidi e peptidi 1. Proprietà acido-base degli amminoacidi proteinogenici e loro sintesi generali 2. Sintesi asimmetriche di amminoacidi 3. Sintesi peptidica in soluzione 4. Sintesi peptidica allo stato solido e cenni di chimica dei polimeri 5. Reazioni di polimerizzazione 6. Applicazioni a sintesi industriali (Sintesi Monsanto della L-DOPA) 7. Esercizi e applicazioni 8. Esercizi e applicazioni 5. Metaboliti secondari 1. Isoprenoidi e carbocationi non classici 2. Applicazioni a sintesi industriali (carotenoids) 3. Applicazioni a sintesi industriali (sintesi di steroidi) 4. Alcaloidi 5. Reazioni multicomponente (Mannich, Ugi, Passerini) 6. Utilizzo di alcaloidi in sintesi organica. Diidrossilazione asimmetrica 7. Chinoni 8. Esercizi e applicazioni 6a. Effetti stereoelettronici 1. Introduzione generale 2. Applicazione a effetti conformazionali 3. Applicazione a effetti configurazionali 4. Applicazione a reattività 6b. Fotochimica organica 1. Aspetti generali 2. Utilizzo sintetico 3. Fotocicloaddizioni e loro rilevanza biologica 4. Esercizi e applicazioni 7. Meccanismi biologici 1. Reazione benzoinica e vitamina B1 2. Vitamina K 3. Reazioni di trasferimento elettronico 4. Reazioni diotopiche e vitamina B12 5. Reazioni redox e semi-legami 6. Esercizi e applicazioni 7. Esercizi e applicazioni 8. Esercizi e applicazioni 8.gruppi protettori dei principali gruppi funzionali

Il significato della sintesi organica. Sicurezza in un laboratorio chimico. Regole di sicurezza. Simboli. Frasi R e S, H e P. Hazard statements, precautionary statements. Contatto con sostanze chimiche per ingestione, inalazione, assorbimento cutaneo. Come comportarsi in caso di avvelenamento. Sostanze tossiche, cancerogene, infiammabili, esplosive. Come smaltire i reagenti chimici. Rischi fisici. Apparecchiature. Vetreria e dotazione non in vetro. Il solvente. Influenza del solvente nelle reazioni. Purificazione ed essiccamento dei solventi. I reagenti. Purificazione. Misura. Lavorare in ambiente anidro. Tecniche varie. Scaldare e raffreddare le reazioni. Reazioni in presenza di gas. Spostare l’equilibrio. Idrogenazione catalitica. Reazioni con ammoniaca liquida. Monitorare una reazione. Thin layer cromatography (TLC). Lavorare le reazioni. Il quenching. L’estrazione. Esempi di flussi di purificazione. Pre-anidrificazione e anidrificazione. Filtrazione. Evaporazione del solvente. Purificazione del prodotto. Colonna cromatografica. Distillazione semplice, frazionata, sottovuoto, in corrente di vapore. Cristallizzazione. Sublimazione. Caratterizzazione del prodotto. Il quaderno di laboratorio. Esempi di procedure: come fare i calcoli e scegliere la corretta apparecchiatura La ricerca delle informazioni. Fonti primarie e secondarie. Tecniche di sintesi non convenzionali. Green chemistry. Catalisi per trasferimento di fase. Microonde. Biocatalisi. Flow chemistry. Elettrochimica. Fotochimica. La sintesi nell’industria. Caratteristiche di una via sintetica industriale. Lo sviluppo di processo: la sintesi in laboratorio, lo scale up, l’impianto pilota, la produzione. Esecuzione della reazione, work up e purificazione nell’industria.

Parte I (Biotecnologie Alimentari, Prof. Arlorio): Storia e significato delle biotecnologie alimentari. Molecole/macromolecole di interesse biotecnologico. Caratteristiche di microorganismi/organismi procarioti ed eucarioti. Trascrizione, traduzione, di regolazione genica (cenni). La cellula come “fabbrica molecolare”. Fermentazioni alimentari: alcolica, omo- ed etero-lattica, malo-lattica, propionica, acetica, butirrica e isobutirrica, citrica. Microorganismi virtuosi e starter nelle produzioni alimentari. Funghi di interesse alimentare (funghi filamentosi, lieviti, funghi eduli coltivati e spontanei). Batteri lattici, bifidobatteri. Prebiotici, probiotici e sinbiotici. Peptidi bioattivi del latte; oligosaccaridi prebiotici. Produzione industriale di microorganismi starter e probiotici. Batteriocine: caratteristiche e classificazione. Cianobatteri e microalghe, produzione di biomassa e pigmenti. Alimenti fermentati: aspetti microbiologici, biochimici, fermentativi e biotecnologici (latte e derivati; bevande alcoliche; vegetali fermentati; prodotti da forno lievitati; cacao, caffè e te, salami, altri alimenti fermentati). Fermentazione industriali: classificazione (continue e discontinue). Impiantistica fermentativa; fermentatori e applicazioni. Parametri di controllo delle fermentazioni. Cinetiche e rese di fermentazione (cenni). Immobilizzazione di enzimi/cellule, applicazioni. Operazioni unitarie (recupero, separazione, purificazione): downstream processing. Biomasse, Single Cell Proteins (SCP); riso rosso fermentato, Pruteen, Quorn. Metaboliti primari e secondari di interesse alimentare (via fermentativa o ricombinante): alcoli, amminoacidi, acidi organici, polisaccaridi neutri, altri metaboliti. Produzione di edulcoranti (aspartame, sciroppi di glucosio/maltosio/fruttosio, isomalt). Esempi di bio-conversioni e bio-remediation in campo alimentare (cenni). Aromi: recettori e percezione dei sapori. Aromi “biotecnologici”: lattoni, terpeni, vanillina. Produzione di ciclodestrine. Pigmenti naturali; carotenoidi da biotecnologie. Enzimi: significato e produzione; classificazione enzimatica. Enzimi come marker di processo. Esempi di applicazioni enzimatiche in campo alimentare (sciroppi di glucosio, delattosazione del latte, intenerimento delle carni, tecnologie estrattive, produzione di chitosano, chiarificazione e stabilizzazione di succhi e bavande alcoliche, maturazione accelerata dei formaggi, riduzione di acrilamide, altre applicazioni). Enzimi da microorganismi estremofili. Biotecnologie alimentari della seconda generazione: DNA ricombinante. MOGM: r-chym e r-BGH. Biotecnologie vegetali: tecniche di manipolazione e trasformazione. OGM alimentari: pomodoro Flavr-SavrTM, Mais BtTM, Soja Round-up ReadyTM, Golden Rice, altri OGM. Biotecnologie in campo animale (clonazione, salmonidi, mammiferi, altre applicazioni). Normativa nazionale/internazionale di riferimento (cenni). Biotecnologie in capo analitico-alimentare (cenni). Risorse web di riferimento. Parte II (Analisi e Controllo di Qualità dei Prodotti Alimentari, Prof. Coisson) Analisi e controllo qualità degli alimenti: significato e competenze. Acqua: metodi per riscaldamento, di Marcusson e Karl Fischer. Proteine: azoto totale (Kjeldahl), principio, apparecchiature, norme di sicurezza, fattori di correzione. Estrazione proteine, elettroforesi SDS-PAGE, urea-PAGE mono e bidimensionale; isoelettrofocusing. Lipidi: estrazione in Soxhlet, metodo di Gerber per lipidi in latte e derivati. Metodi di caratterizzazione: indice di rifrazione, n° di saponificazione, n° di iodio. Metodi per valutare la qualità: acidità, n° di perossidi e n° di p-anisidina. Oli di oliva: normativa, Panel test, analisi spettrofotometrica, acidi grassi esterificati (GC) e studio insaponificabile (steroli, alcoli sup., eritrodiolo/uvaolo). Latte: peso specifico, indice crioscopico, sostanza secca. acidità, perossidasi e fosfatasi, sieroproteine solubili. Analisi del formaggio. Zuccheri: riducenti con metodo di Fehling, saccarosio con polarimetro (Clerget), rifrattometria e gradi Brix. Fibra: composizione, fibra grezza, detersa e fibra dietetica (totale, solubile e insol.). Cereali e derivati (sfarinati, pane e pasta): umidità, ceneri, glutine, acidità; sostanze imbiancanti e acido ascorbico. Metodi per valutazione grano tenero e uova nella pasta. Vino: titolo alcolometrico, estratto secco, acidità totale, fissa e volatile, prolina, polifenoli, metodi NMR e di spettroscopia di massa per la valutazione dell’origine degli zuccheri. Acqua potabile: normativa acque potabile e minerale. Determinazione di ammoniaca (Nessler e fenolo-ipoclorito), nitriti (Griess), nitrati. Numero di ossidabilità, BOD, COD. Durezza, cloruri, cloro, solfuri, ferro, cromo. Analisi di additivi: determinazione dell’acido benzoico nelle bevande zuccherine. Analisi enzimatica: significato, preparazione del campione, metodi e protocolli operativi Test per valutare l’attività antiossidante degli alimenti. Analisi del DNA: PCR e le tecniche correlate (AFLP, RFLP, RAPD, Real time PCR). Analisi strumentali: applicazioni di tecniche HPLC con estrazione e purificazione in SPE; applicazioni di tecniche GC, estrazione aroma con SPME, applicazione dell’elettroforesi capillare all’analisi degli alimenti. Assorbimento atomico principio e applicazioni. LABORATORIO: Analisi di base su acqua potabile, vino, latte, olio di oliva. Acido benzoico nell'aranciata; saccarosio in cioccolato e caramelle. Analisi alimento complesso (formaggio): umidità, ceneri, proteine, lipidi (Soxhlet e Van Gulik); acidità e acido lattico (enzimatica). Frazione lipidica: acidità, perossidi, indice di ossidazione, acidi grassi tramite analisi GC. Elettroforesi proteine: estrazione, SDS-PAGE e urea-PAGE, analisi di immagine. Ammine biogene tramite HPLC. Analisi DNA: estrazione, clean-up, amplificazione. Statistica dei dati: coefficiente di variazione, rette di regressione, analisi multivariata tramite Principal Component Analysis.

La variabilità nella risposta individuale al farmaco. Farmacogenetica e farmacogenomica: applicazioni in terapia. Le reazioni avverse ai farmaci. Le interazioni tra farmaci, farmaci e prodotti naturali, farmaci ed alimenti. Le interazioni su base farmacocinetica e su base farmacodinamica. Farmaci del Sistema nervosa periferico e della giunzione neuromuscolare. Agonisti e antagonisti colinergici e adrenergici. Farmaci della giunzione neuromuscolare. Farmacoterapia dei disturbi psichiatrici. Ansiolitici. Antidepressivi. Stabilizzanti dell’umore. Antipsicotici. Farmacoterapia dei disturbi neurologici. Farmaci per la malattia di Parkinson. Farmaci antiepilettici. Sedativo ipnotici benzodiazepinici e non benzodiazepinici. Il trattamento del dolore: FANS. Paracetamolo. Analgesici oppiacei: SAO, LAO, ROO. Il trattamento del dolore neuropatico. Antiemicranici. Antiistaminici. Glucocorticoidi. Immunosoppressori e immunostimolanti. Anestetici locali e generali. Farmaci cardiotonici. Farmaci dell’insufficienza coronarica. Farmaci antiaritmici. Farmaci antipertensivi. Farmaci anticoagulanti. Antiaggreganti piastrinici. Fibrinolitici. Terapia dell’osteoporosi. La terapia del diabete di tipo 1 e 2. Farmaci antidislipidemici. Broncodilatatori e terapia di fondo dell’asma. Farmacoterapia della ipersecrezione acida. Farmaci che influenzano la motilità gastrointestinale. Emetici ed antiemetici. Principi di terapia antibiotica. Farmaci biotecnologici. Peculiarità dei farmaci biotecnologici rispetto alle small molecules Reazioni avverse da farmaci biotecnologici. Approfondimento di case studies riguardanti alcune proteine terapeutiche: insulina, ormone della crescita, colony stimulating factors, interferoni, eritropoietine, tPA. Evoluzione ed innovazione delle principali proteine ricombinanti di seconda e terza generazione. I biobetters. Gliocoingegnerizzazione e pegilazione. Acidi nucleici come farmaci. Principi e discussione di case studies relativi alle terapie avanzate: terapia genica e terapia cellulare. Uso di cellule staminali in terapia.

• Modelli farmacocinetici: modelli aperti ad un compartimento e modelli a più compartimenti: parametri cinetici relativi. Biodisponibilità e bioequivalenza: definizioni e metodi di studio “in vitro” ed “in vivo”. • Polimeri nelle formulazioni farmaceutiche. Generalità e classificazione dei polimeri, meccanismi e tecniche di polimerizzazione: polimerizzazione a stadi ed a catena, copolimerizzazione. Polimeri di interesse farmaceutico di origine sintetica e naturale, polimeri naturali modificati. Pro-farmaci macromolecolari. • Sistemi terapeutici a rilascio controllato. Preparazione e cinetica di rilascio del principio attivo. Dispositivi polimerici di rilascio: orali, iniettabili, impianti sottocutanei, intravaginali ed intrauterini, intraoculari, transdermali. • Strategie per la formulazione di prodotti biotecnologici: modificazione dello stato fisico, tecnologie formulative, ingegneria celllulare, dispositivi

• Sistemi dispersi: colloidi: classificazione, proprietà, applicazioni farmaceutiche. Le sospensioni: definizione e proprietà: bagnabilità (angolo di contatto), sedimentazione (Legge di Stokes), potenziale zeta, stabilità: flocculazione, deflocculazione, caking; sospensioni farmaceutiche, vie di somministrazione, requisiti, controlli. Le emulsioni: definizione; metodi per identificare il tipo di emulsione, agenti emulsionanti, stabilità: sedimentazione, creaming, coalescenza, inversione di fase; metodi di preparazione; controlli. • Preparazioni semisolide: principi di reologia; preparazioni semisolide per applicazione cutanea: classificazione, definizioni, eccipienti, metodi di preparazione; le formulazioni dermatologiche: vie di penetrazione trans-epidermica e annessiale; fattori biologici e chimico-fisici che influenzano penetrazione, permeazione e assorbimento percutaneo. Transdermici: cenni. Cristalli liquidi. • Apparecchiature per la produzione e ripartizione di preparazioni semisolide. • Preparazioni nasali e inalatorie: classificazione, caratteristiche, dispositivi. • Suppositori: definizioni e classificazione; eccipienti specifici per formulazioni rettali; metodi di preparazione (per fusione, per compressione); fattore di sostituzione; esempi di formulazioni di suppositori; saggi tecnologici sui suppositori; preparazioni rettali. • Sterilizzazione: definizione, metodi fisici e chimici; livello di assicurazione di sterilità ed efficacia. • Confezionamento secondario. • Dispositivi medici: definizione, requisiti, classificazione, esempi di dispositivi, marchio CE. • Legislazione: ordinamento dello Stato italiano; norme legislative primarie e secondarie; cenni su Codice penale e civile. Norme sovranazionali. Organizzazione sanitaria italiana: Ministero della Salute, Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Farmacopea Ufficiale Italiana (FU), Farmacopea Europea e Americana. Normativa sui rifiuti sanitari (RS). Classificazione delle farmacie, pianta organica, professioni sanitarie, codice deontologico. Classificazione dei medicinali. La prescrizione medica: significato, tipi di ricetta, formalismi, validità. Veleni: definizione, acquisto, custodia, prescrizione, dispensazione. Sostanze stupefacenti e psicotrope: Tabella 7 della FU, approvvigionamento, custodia, documentazione, dispensazione. I prodotti cosmetici: definizione e caratteristiche generali. I prodotti omeopatici: definizione e caratteristiche generali. Autorizzazione all’immissione in commercio dei medicinali. Protezione dell’attività intellettuale. • Lezioni ed esercitazioni pratiche di laboratorio galenico. Galenica: allestimento delle preparazioni galeniche magistrali (cartine, sciroppi, soluzioni, emulsioni, sospensioni, creme, unguenti, geli, paste). Composizione del prezzo secondo la Tariffa Nazionale per la vendita al pubblico dei medicinali, etichettatura e controllo della formulazione. Allestimento delle preparazioni galeniche officinali: preparazioni semisolide per applicazione cutanea. Soluzioni perfusionali delle officine farmaceutiche e della Farmacia ospedaliera. Preparazione di soluzioni isosmotiche e isotoniche. Controllo di Qualità: controllo (secondo FU e non FU) delle forme farmaceutiche, con particolare riferimento alle forme solide (capsule e compresse) e alle preparazioni semisolide. Composizione del documento di analisi. Realizzazione su piccola scala delle forme cosmetiche più diffuse. Utilizzo di software per la gestione dell’attività professionale in farmacia.

Modulo di Aspetti Tecnologici e Normativi dei Prodotti Medicinali Ciclo di vita del prodotto farmaceutico Fase esplorativa Fase di Ricerca: studi di preformulazione e formulazione Fase di Sviluppo: sviluppo farmaceutico, pre-clinico e clinico (studi di Fase I, II e III) Marketing e commercializzazione; post-marketing Procedure autorizzative Proprietà intellettuale: generalità, procedure; brevetto in ambito farmaceutico, per NCE, per formulazione e per processo Autorizzazione alla produzione Autorizzazione alla conduzione di studi clinici Autorizzazione all'immissione in commercio. Procedure autorizzative. Common Technical Document: composizione ed articolazione La qualità nell'industria farmaceutica Il Sistema Qualità nell’industria farmaceutica: introduzione, riferimenti normativi, obiettivi, monitoraggio della qualità, elementi costitutivi del Quality system Quality Risk Management: il rischio, Risk Management e Quality Risk Management, riferimenti normativi, processo di QRM, tecniche, casi aziendali Metodologie statistiche applicate alla qualità dei processi e del prodotto - DOE Procedure e protocolli di convalida: di prodotto e di processo. Modulo di Economia e Regolazione del Farmaco. Primo blocco: mercato farmaceutico e sua regolazione Il Servizio Sanitario Nazionale: caratteristiche essenziali e relazioni con le imprese Il mercato farmaceutico: trend internazionali e nazionali; composizione del mercato per classi terapeutiche / regime di dispensazione / rimborsabilità / condizioni brevettuali La regolazione del settore farmaceutico: regolazione pre-marketing e Autorizzazione all’Immissione in Commercio (cenni); prezzo, rimborso ed accordi di rimborso condizionato; politiche regionali e locali (prontuari, acquisti, forme alternative di distribuzione, governo clinico); il riconoscimento dell'innovatività dei medicinali da parte di AIFA mediante l'uso dei domini. Secondo blocco: imprese farmaceutiche e loro funzioni. I principi della governance sanitaria e farmaceutica pubblica. Le imprese del farmaco: caratteristiche; assetto organizzativo; principali funzioni La ricerca e sviluppo dei farmaci: fasi, aspetti economici, brevetti e loro valutazione (cenni), relazioni tra imprese (co-ricerca e sviluppo, licensing, cessione di brevetto) Le funzioni di accesso e di relazione con soggetti diversi dai prescrittori (market access, public affairs) La funzione commerciale (marketing e vendite). La governance sanitaria e farmaceutica messa in atto da Parlamento, Regioni e Aziende sanitarie. Terzo blocco: la valutazione economica dei farmaci Introduzione all’Health Technology Assessment La valutazione economica dei farmaci: principi, metodi, fasi. Modelli di valutazione economica. La valutazione di impatto sul budget: differenze rispetto alla valutazione economica e metodi. Esempi di studi di valutazione economica e budget impact.

Ciclo di vita del prodotto farmaceutico Fase esplorativa Fase di Ricerca: studi di preformulazione e formulazione Fase di Sviluppo: sviluppo farmaceutico, pre-clinico e clinico (studi di Fase I, II e III) Marketing e commercializzazione; post-marketing Procedure autorizzative Proprietà intellettuale: generalità, procedure; brevetto in ambito farmaceutico, per NCE, per formulazione e per processo Autorizzazione alla produzione Autorizzazione alla conduzione di studi clinici Autorizzazione all'immissione in commercio. Procedure autorizzative. Common Technical Document: composizione ed articolazione La qualità nell'industria farmaceutica Il Sistema Qualità nell’industria farmaceutica: introduzione, riferimenti normativi, obiettivi, monitoraggio della qualità, elementi costitutivi del Quality system Quality Risk Management: il rischio, Risk Management e Quality Risk Management, riferimenti normativi, processo di QRM, tecniche, casi aziendali Metodologie statistiche applicate alla qualità dei processi e del prodotto - DOE Procedure e protocolli di convalida: di prodotto e di processo.

Primo blocco: mercato farmaceutico e sua regolazione Il Servizio Sanitario Nazionale: caratteristiche essenziali e relazioni con le imprese Il mercato farmaceutico: trend internazionali e nazionali; composizione del mercato per classi terapeutiche / regime di dispensazione / rimborsabilità / condizioni brevettuali La regolazione del settore farmaceutico: regolazione pre-marketing e Autorizzazione all’Immissione in Commercio (cenni); prezzo, rimborso ed accordi di rimborso condizionato; politiche regionali e locali (prontuari, acquisti, forme alternative di distribuzione, governo clinico); il riconoscimento dell'innovatività dei medicinali da parte di AIFA mediante l'uso dei domini. Secondo blocco: imprese farmaceutiche e loro funzioni. I principi della governance sanitaria e farmaceutica pubblica. Le imprese del farmaco: caratteristiche; assetto organizzativo; principali funzioni La ricerca e sviluppo dei farmaci: fasi, aspetti economici, brevetti e loro valutazione (cenni), relazioni tra imprese (co-ricerca e sviluppo, licensing, cessione di brevetto) Le funzioni di accesso e di relazione con soggetti diversi dai prescrittori (market access, public affairs) La funzione commerciale (marketing e vendite). La governance sanitaria e farmaceutica messa in atto da Parlamento, Regioni e Aziende sanitarie. Terzo blocco: la valutazione economica dei farmaci Introduzione all’Health Technology Assessment La valutazione economica dei farmaci: principi, metodi, fasi. Modelli di valutazione economica. La valutazione di impatto sul budget: differenze rispetto alla valutazione economica e metodi. Esempi di studi di valutazione economica e budget impact.

Analisi del SSN: forme di finanziamento, organizzazione interna, strumenti di governo, obiettivi di equità e sostenibilità finanziaria. Modelli sanitari comparati

• Analisi farmaceutica: generalità, fasi costituenti l'analisi quali-quantitativa; concetto di matrice, campione, sostanze interferenti. Tipologie di campioni nell' analisi dei farmaci. Criteri di scelta della tecnica analitica in funzione del campione. Finalità delle analisi quali-quantitative e ambiti di utilizzo in campo farmaceutico. • Strategie per la conferma di identità di alcuni farmaci inscritti in Farmacopea Europea: saggi per via umida, solubilità, cromatografia su strato sottile (TLC), polarimetria (aspetti generali e strumentali della tecnica, potere ottico rotatorio e potere ottico rotatorio specifico, purezza ottica), determinazione del punto di fusione (aspetti sperimentali della tecnica; intervallo di fusione di sostanze pure e in miscela). • Metodi analitici basati sull'assorbimento di luce, spettrofotometria UV-VIS: aspetti generali, legge di Beer: limitazioni intrinseche, deviazioni strumentali e chimiche. Analisi quantitativa: aspetti generali, curve di calibrazione. Aspetti strumentali: sorgenti luminose e rivelatori. Taratura di uno spettrofotometro secondo la Farmacopea europea. Metodi basati sulla emissione di luce, fotoluminescenza: fluorescenza e fosforescenza. Spettrofluorimetria: aspetti generali, spettro di eccitazione, spettro di emissione. legge di Beer applicata alla fluorimetria, curve di calibrazione. Analisi quantitativa fluorimetrica: principi operativi. • Reazioni di degradazione dei farmaci. Definizione di impurezze e prodotti di degradazione. • Calcoli nell’analisi farmaceutica. Risoluzione di problemi riguardanti l’analisi dei principi attivi e delle loro formulazioni. • Metodi cromatografici: HPLC: parti costituenti di un sistema HPLC: sistema di pompaggio; eluizione isocratica e a gradiente. Eluenti. Rivelatori spettrofotometrici, spettro fluorimetrici, elettrochimici, spettrometria di massa: principi di funzionamento e applicazioni. Fasi stazionarie: silice e silici chimicamente modificate per ottenere i diversi tipi di selettività. Caratterizzazione dei picchi cromatografici. Fenomeno dello scodamento e la sua misura oggettiva. Numero di piatti teorici. Risoluzione. Ruolo del pH nell'analisi HPLC: soppressione ionica e coppia ionica. Calcoli relativi alla preparazione di soluzioni tampone. Parametri operativi di una procedura analitica HPLC. • Sviluppo e validazione di metodi analitici secondo le linee guida internazionali. • Studi di stabilità sul principio attivo e sulla forma farmaceutica: finalità degli studi; stabilità a lungo termine e accelerati, saggi e controlli analitici in corso di stabilità. ESERCITAZIONI DI LABORATORIO: Determinazione del peso medio e dell'uniformità di peso. Determinazione (UV-vis) del principio attivo (Fe2+) in una formulazione in bustine. Determinazione (UV-vis) dell’impurezza (Fe3+) in una formulazione di gluconato ferroso in bustine. Determinazione della perdita all'essicamento mediante bilancia termo gravimetrica. Determinazione del pH di una polvere farmaceutica dopo ricostituzione in soluzione acquosa. Determinazione (UV-vis) della troxerutina nel principio attivo.

Principi di gascromatografia. Gascromatografo: iniettori, colonne, rivelatori. Selettività, efficienza, risoluzione. Equazione di Van Deemter. Indici di ritenzione: indici di Kovats Spazio di testa: statico, dinamico, SPME Principi di spettrometria di massa. Sorgenti: IE, CI, ESI, APCI, Maldi. Analizzatori: magnetico, doppia focalizzazione, quadrupolo, trappola ionica, TOF, risonanza ciclotronica, orbitrap Potere risolvente e risoluzione. Spettrometria di massa tandem. Spettrometria di massa ad alta risoluzione. Spettro di massa. Ione molecolare e ione pseudomolecolare, abbondanza isotopica, frammentazioni. Gas-cromatografia-spettrometria di massa (GC-MS). Definizione del metodo gascromatografico. Definizione del metodo spettrometrico. Acquisizione in Full scan, SIM, MS/MS. Analisi qualitativa. Uso delle banche dati. Analisi quantitativa. Curva di calibrazione. Metodo dello standard interno. Metodo dello standard asterno. Diluizione isotopica Cromatografia liquida-spettrometria di massa (LC-MS). Problematiche di interfacciamento Analisi qualitativa e quantitativa. Definizione del metodo cromatografico. Definizione del metodo spettrometrico Sostanze inquinanti e relativi metodi di analisi. Pesticidi. Insetticidi clorurati, organo fosforati, carbammati. Insetticidi naturali:piretrine e piretro idi. Erbicidi organici a) interferenti con i fattori di crescita della pianta: clorofenossiderivati; b) interferenti con i processi di fotosintesi: derivati triazinici, cloroacetamidi, derivati dell’urea, derivati dipiridilici; c) interferenti la sintesi di aminoacidi aromatici: glifosato; d) interferenti la divisione cellulare: sulfoniluree. Fungicidi inorganici e metallo organici, fungicidi organici: ditiocarbamati, benzimidazoli e difenilici. Repellenti. Dibenzodiossine e dibenzofurani: strutture, fonti di inquinamento, tossicità. Policlporobifenili (PCB): strutture, fonti di inquinamento, tossicità, metodi di eliminazione. Lista POP

1. Principi generali di tossicologia 2. Mutagenesi e cancerogenesi 3. Tossicologia dello sviluppo 4. La tossicologia nello sviluppo dei farmaci 5. Farmacovigilanza e fitovigilanza 6. Classificazione delle reazioni avverse da farmaci 7. Le reazioni allergiche ai farmaci 8. La farmacogenetica 9. Risposte tossiche del fegato 10. Risposte tossiche del rene 11. Risposte tossiche del sistema respiratorio 12. Risposte tossiche del sistema cardiovascolare 13. Principi della tecnica del binding recettoriale: il grafico di Scatchard, la costante di affinità e numero massimo di siti di legame, determinazione di IC50. 14. Principi di farmacocinetica. Singola somministrazione per via endovenosa o per via orale: determinazione dell’emivita plasmatica, della clearance plasmatica e renale, e del volume di distribuzione. Infusione continua: calcolo concentrazione plasmatica allo stato stazionario. Somministrazioni ripetute per via endovenosa ed orale: determinazione dello concentrazione plasmatica massima e minima allo stato stazionario.

• Principi di tecnologia farmaceutica. Le forme farmaceutiche: concetto di forma farmaceutica; principi di biofarmaceutica; vie di somministrazione; cenni di preformulazione. • Le polveri: definizione; proprietà fondamentali: forma, dimensioni, metodi per la determinazione delle dimensioni delle polveri (setacci, analisi microscopica, Coulter Counter, sedimentazione, laser light scattering) e distribuzione dimensionale, area superficiale e metodi per la determinazione; proprietà derivate: volume, densità, porosità, adesione, coesione, proprietà di flusso). • Materiali dell’industria farmaceutica. Strumenti di misura, controllo e regolazione. Locali: ventilati, condizionati, deumidificati, sterili. • Operazioni di produzione di forme solide: macinazione. Setacciatura e classificazione. Miscelazione. Compattazione, impasto, granulazione. Essiccamento. • I granulati: formulazione di un granulato; principi base del processo di granulazione a secco e a umido; granulati effervescenti, rivestiti, a rilascio modificato, gastroresistenti; saggi tecnologici sui granulati. • Le compresse: definizione; caratteristiche; classificazione: compresse non rivestite, multistrato, rivestite, effervescenti, masticabili, solubili e dispersibili, orosolubili, sub-linguali, gastroresistenti, a rilascio modificato; eccipienti (diluenti, leganti, lubrificanti, antiaderenti, glidanti, disgreganti, coloranti, aromatizzanti, adsorbenti, eccipienti modulatori del rilascio); esempi di formulazioni di compresse; saggi tecnologici sulle compresse; rivestimento di compresse (confettatura, filmatura, rivestimento a secco). • Le capsule: definizione; capsule dure: eccipienti, preparazione degli involucri e riempimento delle capsule; capsule molli; controlli tecnologici sulle capsule. Processi di produzione di forme farmaceutiche solide. Polveri, bustine, compresse, confetti, capsule dure e molli. • Le soluzioni: proprietà; tensioattivi, tensione interfacciale, HLB; soluzioni farmaceutiche e eccipienti; soluzioni acquose e soluzioni non acquose; sciroppi; controlli; preparazioni estrattive: idrolati, essenze, alcolati, infusi, decotti, tinture, estratti. Acqua: impianti di produzione, di stoccaggio e distribuzione. • Le preparazioni parenterali: classificazione; requisiti; veicoli; contenitori; preparazioni di piccolo volume (SVP) e di grande volume (LVP); nutrizione parenterale; polveri per preparazioni iniettabili. • Le preparazioni oftalmiche: definizione; cenni di anatomia e fisiologia dell'occhio; requisiti e caratteristiche delle preparazioni oftalmiche; colliri; preparazioni oftalmiche semisolide; inserti oftalmici; bagni oculari; saggi tecnologici sulle preparazioni oftalmiche. • Operazioni e processi di produzione di forme farmaceutiche liquide non parenterali e parenterali. Forme farmaceutiche liquide estemporanee. Liofilizzazione: principi dell’operazione, apparecchiatura e strumenti di controllo. • Trasferimento di solidi, liquidi ed aeriformi all’interno dello stabilimento farmaceutico

L'evoluzione della biologia molecolare: le tappe fondamentali della disciplina. Gli acidi nucleici: composizione e struttura di DNA ed RNA. Le topoisomerasi. Genomi: generalità sui genomi procariotici ed eucariotici. Sequenze uniche o quasi uniche, ripetute ed altamente ripetute. Gli elementi mobili: i trasposoni. Il DNA mitocondriale. La replicazione del DNA: il macchinario di replicazione nei procarioti e negli eucarioti: analogie e differenze. Le tappe della replicazione. Meccanismo d'azione e ruolo delle telomerasi. Cenni all'integrazione e controllo della replicazione durante la progressione del ciclo cellulare. Le mutazioni e gli agenti in grado d'indurre stress genotossico e mutagenico. I meccanismi di restauro delle lesioni al DNA. Meccanismi di aggiramento della lesione. Reversione diretta del danno. Percorsi di riparazione del danno al DNA a più passaggi: Base Excision Repair (BER) e Nucleotide Excision Repair (global genome, GG-NER e transcription-coupled, TC-NER). Il problema della correzione dei mis-appaiamenti sul DNA: il mismatch-repair (MMR) nei procarioti e negli eucarioti. Il restauro delle interruzioni a doppio filamento sul DNA (double strand break, DSB) mediante ricombinazione omologa (HR) e non-homologous end joining (NHEJ). L'integrazione dei meccanismi di replicazione e riparazione del DNA all'interno del ciclo cellulare: le vie di segnalazione in risposta al danno sul DNA. ATR ed ATM. La ricombinazione omologa. La ricombinazione sito-specifica. La trascrizione nei procarioti. Meccanismo di regolazione dell'operone Lac e dell'operone triptofano. La trascrizione negli eucarioti: le RNA polimerasi eucariotiche. Modello d'inizio della trascrizione e regolazione dell'attività del macchinario trascrizionale. Fattori di trascrizione basali, attivatori, repressori, co-attivatori e co-repressori. Enhancers ed isolatori. Le proteine fluorescenti come reporter per studiare la struttura dei promotori. La modificazione degli istoni nella regolazione dell'espressione dei geni. I complessi di rimodellamento della cromatina e loro ruolo nella trascrizione. La maturazione dei trascritti: maturazione degli rRNA, tRNA, miRNA, RNA autocatalitici (ribozimi). La maturazione degli mRNA: dettagli molecolari dei fenomeni del capping e della poliadenilazione. Il fenomeno dello splicing. Lo splicing dei pre-mRNA: meccanismi molecolari ed illustrazione dettagliata del processo mediato dal macchinario di splicing. Introni di autosplicing di gruppo I e II. Splicing dei tRNA. Trans-splicing. Splicing alternativo e sue regolazioni. Editing dell'RNA. Il trasporto nucleo-citoplasmatico di macromolecole. La sintesi proteica: richiamo dei concetti di base e descrizione dei meccanismi di regolazione della traduzione negli eucarioti. I livelli di controllo della sintesi proteica, con particolare enfasi sulla stabilità dei messaggeri ed accessibilità del ribosoma ai trascritti. Meccanismi di controllo autogeni e non autogeni. Il ruolo di Maskin nel modulare la "traducibilità" dei messaggeri. Meccanismi di controllo della qualità dei messaggeri durante la traduzione: non-stop mediated decay e nonsense mediated decay. Meccanismi di controllo della stabilità dei messaggeri mediati da RNA regolatori: riboswitch, miRNA e lncRNA. Strategie di gene silencing basate su RNA anti-senso e miRNA. Meccanismi di modulazione dell'espressione genica basati su fenomeni di polarizzazione della concentrazione intra-cellulare degli mRNA. Le modificazioni post-traduzionali: i meccanismi molecolari dell'ubiquitinazione e della sumoilazione. La trasduzione del segnale: caratteristiche e proprietà delle vie di segnalazione e delle loro componenti. 8 ore di lezione saranno dedicate a fornire una panoramica delle tecniche maggiormente utilizzate in biologia molecolare per lo studio e l'analisi dell'espressione genica. Next generation sequencing. I sistemi avanzati per la modificazione mirata dei genomi.

Definizione di Chimica Farmaceutica, Farmacodinamica, Farmacocinetica. Il concetto di recettore. Teoria recettoriale di Langley e di Ehrlich. Definizione di farmacoforo. Teoria recettoriale di Fisher. Agonisti, Agonisti parziali, antagonisti. Agonisti inversi. Antagonismo reversibile, irreversibile, allosterico. Misurare l’effetto di un farmaco. Metodi in vitro, ex vivo, in vivo. Studi di binding e grafico di Scatchard. Curve dose-risposta per agonisti. Concetto di potenza,efficacia e affinità. Teoria recettoriale di Clarke, Ariens e Stephenson. I recettori di riserva. Curve dose-risposta per antagonisti competitivi, non-competititvi. Teoria recettoriale dell’adattamento indotto. Teoria recettoriale del modello a due stadi. Gli enzimi. Catalisi acido-basica e meccanismo nucleofilo. Inibitori reversibili, irreversibili, allosterici. Gruppi funzionali chimici utili per inibizione irreversibile. Inibitori dello stato di transizione (esempi). Inibitori per suicidio (esempi). Equazione di Michaelis-Menten. Equazione di Lineweaver-Burk. Inibitori competitivi, non-competitivi, competitivi, misti. Come i farmaci interagiscono con i recettori. Termodinamica di interazione. Il contributo entalpico ed entropico. Legame ionico. Legame idrogeno. Legame idrogeno intramolecolare. Interazione dipolo-dipolo. Interazione dipolo-dipolo indotto. Legame covalente. Trasferimento di carica. Interazioni π-π e π-catione. Legame alogeno. Interazioni idrofobiche. La chiralità nei farmaci. Tipi di chiralità. Definizioni. Ipotesi dell’attacco a tre punti di Easson e Steadmann. Influenza della chiraliità nelle varie fasi farmacocinetiche (esempi). La regola di Pfeiffer. Analisi eudismica. Uso della chiralità in chimica farmaceutica. Chiral switch. Inversione configurazionale enzimatica, il caso dell’ibuprofen. Quando usare un farmaco chirale. Quando usare un farmaco racemo. Il problema del talidomide. Tecniche di Lead discovery. Me-too compounds. Screening cieco. Gruppi funzionali da evitare. Il problema della promiscuità. Il problema dei latent hits. Prodotti naturali. Amplificazione degli effetti secondari. Fragment-based ligand design. Lead optimization. Pro-drug. Definizione. Pro-drug accidentali. Quando è richiesta una pro-drug. Pro-drug a due stadi, a tre stadi, mutual pro-drug e pro-drug polimeriche. Pro-drug per migliorare la stabilità (esempi). Pro-drug per prevenire il metabolismo del primo passaggio (esempio del bambuterolo). Pro-drug per aumentare la durata d’azione (esempi). Pro-drug per aumentare la solubilità (esempi). Pro-drug per migliorare le caratteristiche organolettiche (esempi). Pro-drug per migliorare l’assorbimento (esempi). Pro-drug per direzionare un farmaco (esempi). Pro-drug per direzionare il farmaco nel SNC (esempi). Pro-drug di alcoli, tioli e acidi. Pro-drug per ammidi, immidi e composti con gruppi NH. Definizione ed esempi di hard e soft drug. Isosteria e bioisosteria. Il concetto di equilavante anellare di Hinsberg. Isosteri di Langmuoir. Isosteri di Grimm. Isosteri di Erlenmeyer. Concetto di bioisostero. Isosteri classici e non classici. Sostituzioni isosteriche monovalenti H-D, H-F, F-OH, NH2-OH, OH-SH. La sintesi letale. Sostituzioni isosteriche bivalenti, trivalenti e tetravalenti. Bioisosteri non-classici di anelli aromatici, esteri, ammidi, acidi carbossilici, fenoli, catecoli, carbonili. Isosteri invertiti. Isosteria carbonio-silicio. Le differenze tra silicio e carbonio. Isosteria C-B e C-Se. Approcci disgiuntivi. Semplificazioni molecolari e semplificazioni sui centri chirali. Approcci congiuntivi. Omologazione. Andamento delle curve della risposta biologica nelle serie omologhe e loro interpretazione. Introduzione di cicli (vedi parte su analoghi rigidi). Omologazione arilica. Introduzione di anelli policiclici. Benzo-cracking ovvero la dissociazione degli anelli. Ristrutturazione dei sistemi ciclici. Introduzione di nuovi gruppi funzionali. Tattiche. Modificare la distribuzione. Aumentare la stabilità metabolica. Sintesi di inibitori irreversibili. Funzionalizzazione degli anelli aromatici. Riposizionamento dei gruppi funzionali. Razionale. Tattiche. Vinilogia. Introduzione, esempi e razionale del metodo. Azaviniloghi. Benzoviniloghi. Limiti. Raddoppiamento molecolare (twin-drugs). Razionale ed esempi. La simmetria come base nella progettazione degli inibitori delle proteasi del virus HIV. Ibridazione molecolare. Idea, limitazioni. Il concetto di ibrido bilanciato. Esempi. Ibridi dall’unione di gruppi farmacoforici di origine naturale. Gli pseudoibridi. Gli analoghi rigidi. Idea, Vantaggi. Individuare la conformazione attiva. Il caso dell’acetilcolina, il caso della dopammina. Stabilizzare una conformazione ad alta energia. Migliorare la selettività. Aumentare la potenza (l’effetto entropico negativo). Stabilizzazione metabolica. Sintesi di agonisti parziali. Individuare sottoclassi recettoriali. Esempi. Svantaggi. Tattiche. Bloccare un legame con anelli; introdurre gruppi funzionali rigidi; bloccanti sterici, formazione di legame H intramolecolare, utilizzare interazioni di legame, il concetto del locking group, il collasso idrofobico. “Template” resistenti al collasso idrofobico. Ciclopropilic strain. Ma se gli analoghi rigidi sono così importanti, perchè la natura continua a sintetizzare composti a catena aperta ? Il concetto di interazione allilica ed interazioni sin-pentano. QSAR (QUANTITATIVE STRUCTURE ACTIVITY RELATIONSHIP) ADMET. COMBINATORIAL CHEMISTRY MOLECULAR MODELLING Utilizzo del computer nel drug discovery. Manipolazione delle strutture chimiche, analisi conformazionale e minimizzazione, parametrizzazione. Utilizzo delle banche dati chimiche e biologiche, concetto di similarità chimica e strutture x-ray. Ligand- e Structure-Based Drug Design. Virtual screening. De novo drug design. 3D-QSAR. Farmacoforo. Docking molecolare, applicazioni e limitazioni. Le proteine. L’importanza della risoluzione della struttura tridimensionale delle proteine. Esempi di purificazione proteica. Cristallografia a raggi X. Spettroscopia NMR. Co-cristallizzazione. Qualità dei dati sperimentali: risoluzione e B-factor. Il Protein Data Bank. Ricerca on-line nel PDB. La struttura di un .pdb. PyMol, funzioni principali del programma. Procedura base per visualizzare un .pdb all’interno del software PyMol.

Introduzione ai metodi spettroscopici di analisi. Proprietà della radiazione elettromagnetica. Lo spettro elettromagnetico. Spettroscopia di assorbimento e di emissione. Spettroscopia ultravioletta (UV) - Livelli energetici molecolari. Caratteristiche di uno spettrofotometro UV-Vis. Parametri che caratterizzano uno spettro di assorbimento. Transizioni elettroniche e orbitali molecolari. Principali cromofori. Auxocromi. Regole di Woodward. Legge di Lambert-Beer. Applicazioni della spettroscopia elettronica. Cenni alle spettroscopie di emissione. Spettroscopia infrarossa (IR) - Caratteristiche di uno spettrofotometro IR tradizionale e in trasformata di Fourier (FT-IR). L’oscillatore armonico. Anarmonicità e quantizzazione. Tipi di vibrazioni. Strumentazione e preparazione del campione. Lo spettro infrarosso e le vibrazioni caratteristiche dei gruppi funzionali. Regione delle impronte digitali. Spettroscopia di risonanza magnetica nucleare (NMR) - Lo spin nucleare. Teoria della spettroscopia NMR, con particolare riguardo alle tecniche a impulsi in trasformata di Fourier. Rilassamento. Parametri spettrali: chemical shift, struttura fine, integrazione dei segnali. 1H NMR protonico: spettri del primo ordine. Analisi dei sistemi di spin fondamentali. Relazione tra struttura e chemical shift. Simmetria, chiralità e spettro NMR. L’effetto nucleare Overhauser (nOe). 13C NMR: caratteristiche del nucleo di 13C. Spettri disaccoppiati, off-resonance, DEPT e APT. Relazione tra struttura e chemical shift. Cenni alle tecniche bidimensionali fondamentali omo- ed eteronucleari. Spettrometria di massa – Cenni alla strumentazione. Massa chimica ed isotopica. Determinazione della massa molecolare e della formula molecolare. Massa esatta e risoluzione. Scelta del metodo di ionizzazione in relazione alla struttura del composto. Frammentazioni e riarrangiamenti delle principali classi di composti organici. Identificazione della struttura di un composto organico dall’analisi delle caratteristiche spettroscopiche. Illustrazione della determinazione strutturale di una sostanza naturale.

Questo corso copre vari argomenti di chimica nelle molecole di carboidrati, ad esempio oligosaccaridi e glicoconiugati (glicolipidi, glicopeptidi e glicoproteine). Questi argomenti includono la nomenclatura dei carboidrati, la determinazione della struttura dei carboidrati, la sintesi chimica di oligosaccaridi e glicoconiugati, e la sintesi e lo studio biologico dei vaccini a base di carboidrati. La lezione con lavagna e presentazioni PowerPoint saranno il principale approccio per l'insegnamento di questo corso. Gli studenti sono incoraggiati a partecipare attivamente al processo di apprendimento ponendo domande e discutendo argomenti durante le lezioni e/o al di fuori della classe, ad esempio durante gli orari di ufficio. Sono previsti esercizi, quiz e esami per valutare l'efficacia dell'apprendimento degli studenti. Inoltre, agli studenti verranno assegnati materiali del corso che riguardano una revisione completa di determinati argomenti di letteratura sulla chimica dei carboidrati per lo sviluppo delle loro capacità di pensiero critico.

Analisi del SSN: forme di finanziamento, organizzazione interna, strumenti di governo, obiettivi di equità e sostenibilità finanziaria. Modelli sanitari comparati